Alea jacta est ? La mort est-elle programmée ou accidentelle ? A-t-elle un but? Peut-elle être évitée? Ces brûlantes questions philosophiques habitent l’esprit des Hommes depuis toujours… Depuis plusieurs dizaines d’années les scientifiques ont focalisé ces interrogations sur la plus petite unité fonctionnelle de nos tissus: La cellule. Pour cela, ils ont envisagé l'existence de mécanismes régulant la mort cellulaire. On estime aujourd'hui que plus de 60 milliards de cellules meurent chaque jour dans notre corps. La raison en est simple: La mort cellulaire, tout comme la prolifération et la différenciation cellulaire, constitue un processus physiologique et fondamental dans la vie de tout organisme multicellulaire.
Les facettes de la mort
Lorsque j'ai commencé à participer à la recherche sur le SIDA, notre équipe a montré que la perte de lymphocytes T CD4+ (cellules clés du système immunitaire) chez les personnes vivant avec le VIH résultait du suicide de ces cellules. Cette découverte a suscité un intérêt croissant pour la mort cellulaire dans l'ensemble de la communauté scientifique. Trente ans plus tard, de nombreux types de mort ont été caractérisés: Nécrose, apoptose, mort cellulaire autophagique, NETose, pyroptose, parthanatos, nécroptose, ferroptose et bien d'autres (1)… A la lumière de ces découvertes, nous pouvons maintenant affirmer que la mort cellulaire peut être accidentelle ou précisément programmée. La mort cellulaire accidentelle survient lorsque les cellules sont exposées à certaines toxines ou à des dommages importants. Ces conditions induisent une perte rapide du contrôle des flux ioniques de la cellule qui gonfle passivement jusqu'à la rupture de sa membrane (nécrose). Le contenu de la cellule est alors déversé à l’extérieur de celle–ci, et attire des cellules du système immunitaire (réponse inflammatoire). Ce processus pro-inflammatoire peut alors endommager les tissus environnants. La mort accidentelle est notamment responsable de la première vague de mort des neurones dans le cerveau après un accident vasculaire cérébral ischémique. Ce type de mort est imprévisible, passif et contraste avec les processus de " mort cellulaire régulée ", qui impliquent activement les cellules dans leur destruction. La mort cellulaire régulée présente différents visages: Suicides cellulaires, auto-cannibalisme et meurtres en série. Ces processus possèdent des caractéristiques propres (induction, machinerie, rôles, impact sur les autres tissus et cellules immunitaires) et sont bénéfiques pour l'organisme (2). Examinons quelques-unes de ces voies de mort régulée.
" L'apoptose " est une forme de suicide cellulaire régulé visant à éliminer des cellules tout en préservant l'intégrité des tissus environnants. Au cours de l'apoptose, les cellules deviennent plus petites, conservent leur contenu intracellulaire (afin d’éviter les réactions inflammatoires) et expriment des signaux " mangez-moi " pour être éliminées par des cellules spécialisées, les « éboueurs professionnels ». Ce processus de mort régulée se produit physiologiquement au cours du développement de tous les organismes multicellulaires, comme l'illustre le remodelage de la queue des têtards pendant la métamorphose des amphibiens (3).
Lors d'infections microbiennes, les cellules immunitaires peuvent s'engager dans des processus de suicide cellulaire autres que l’apoptose, dans le but de lutter contre les envahisseurs. Ainsi les neutrophiles se sacrifient par " NETose ", un processus durant lequel ils éjectent l'ADN de leur propre noyau pour former des structures en forme de filet qui piègent et tuent les agents pathogènes. Les macrophages quant-à-eux peuvent mourir par " nécroptose " ou " pyroptose ". Dans les deux cas, ils libèrent des molécules qui attirent les cellules du système immunitaire sur le site d'infection. Lorsque des macrophages infectés par des microbes intracellulaires meurent de pyroptose, ils exposent également ces agents infectieux aux cellules immunitaires pour susciter leur élimination.
Dans des situations défavorables telles que le manque de nutriments ou d’oxygène, les cellules peuvent s'engager dans " l'autophagie ", un processus de survie permettant la digestion et le recyclage de leurs propres composants (auto-cannibalisme). Cependant, lorsque les conditions sont trop sévères, cette voie initialement protectrice devient excessive et génère des dommages irréversibles qui déclenchent la mort de la cellule, nommée " mort cellulaire autophagique ".
Enfin, les cellules dangereuses pour l’organisme, qu’elles soient infectées ou cancéreuses, peuvent être éliminées par des cellules tueuses très efficaces: Les « cellules tueuses naturelles » et les « lymphocytes T cytotoxiques ». Ces véritables tueurs en série délivrent aux cellules ciblées le " baiser de la mort ", une interaction ponctuelle qui perfore leur membrane et déclenche leur programme d'apoptose (4).
Meurs un autre jour
Les voies de mort cellulaire régulée sont donc des processus physiologiques essentiels. Malheureusement ils peuvent être déréglés et impliqués dans le développement de maladies humaines. En effet, la mort cellulaire peut être anormalement retardée, voire complètement bloquée, au cours de certaines infections et cancers. Les virus, les bactéries et les parasites intracellulaires ont adopté des stratégies pour s'installer et se répliquer en toute sécurité dans leurs cellules hôtes en bloquant les processus de mort de celles-ci. Pour cela ils inhibent les acteurs de ces voies et/ou activent des facteurs de survie (5). Ainsi, l'apoptose peut être partiellement inhibée dans des cellules infectées, telles que les macrophages hébergeant le parasite Leishmania. Elle peut être également indéfiniment inhibée dans les cellules cancéreuses: C’est le cas des cellules HeLa qui ont été dérivées d’une biopsie du cancer du col de l'utérus d'une femme afro-américaine en 1951. Ces cellules sont toujours vivantes actuellement dans les laboratoires du monde entier, et on estime que plusieurs tonnes de ces cellules ont été cultivées à ce jour. Elles ont d’ailleurs permis de réaliser de nombreuses avancées scientifiques concernant le SIDA, le cancer et les vaccins contre le papillomavirus humain ou le poliovirus (6).
En revanche, la mort cellulaire est exacerbée au cours des maladies cardiaques et des maladies chroniques telles que le SIDA, les troubles auto-immuns, les maladies rhumatismales ou neurologiques. Dans certaines pathologies plusieurs processus de mort sont impliqués, comme l'illustre la contribution de l'apoptose, la nécroptose, la pyroptose et de la NETose aux maladies rhumatismales (7).
Memento mori
La connaissance de ces processus a permis de concevoir des thérapies pour rétablir des niveaux normaux de mort cellulaire au cours de maladies humaines. Ainsi, déclencher l'apoptose est une stratégie majeure en cancérologie: Plusieurs médicaments qui activent les étapes clés du processus d'apoptose ou qui inhibent les signaux anti-apoptotiques ont été conçus pour traiter différents types de cancer (8). Inversement, l'inhibition pharmacologique de la mort cellulaire pourrait permettre de réduire les dommages résultant d'une ischémie ou d’une blessure traumatique.
Tout comme penser à notre propre mort peut nous rappeler ce qui est important dans la vie, développer des thérapies basées sur la mort cellulaire (9) nous permettra de mieux traiter certaines pathologies et ainsi de mieux vivre.
Références
1. Galluzzi, L. et al. (2018) Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell death and differentiation doi:10.1038/s41418-017-0012-4.
2. Davidovich, P. et al. (2014) Inflammatory outcomes of apoptosis, necrosis and necroptosis. Biological chemistry doi:10.1515/hsz-2014-0164.
3. Ishizuya-Oka, A. et al. (2010) Apoptosis in amphibian organs during metamorphosis. Apoptosis : an international journal on programmed cell death doi:10.1007/s10495-009-0422-y.
4. Trambas, C. M. et al. (2003) Delivering the kiss of death. Nature immunology doi:10.1038/ni0503-399.
5. Tummers, B. et al. (2022) The evolution of regulated cell death pathways in animals and their evasion by pathogens. Physiological reviews doi:10.1152/physrev.00002.2021.
6. Werb, Z. (2010) Living forever. Nat Med doi:10.1038/nm1010-1071.
7. Anderton, H. et al. (2020) Cell death in chronic inflammation: breaking the cycle to treat rheumatic disease. Nature reviews. Rheumatology doi:10.1038/s41584-020-0455-8
8. Carneiro, B. A. et al. (2020) Targeting apoptosis in cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol doi:10.1038/s41571-020-0341-y.
9. Singh, R. et al. (2019) Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins. Nature reviews. Molecular cell biology doi:10.1038/s41580-018-0089-8.
Cet article a été édité par Dr. Romain Levayer et révisé par Camila Valenzuela. Traduit de l'anglais par Hervé Lecoeur.
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