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Oeuvre d'Alba Llach Pou

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Antibiotiques : un cheval de Troie pour pallier le manque de nouvelles molécules

Dernière mise à jour : 2 nov. 2021


Confrontés à la menace bactérienne, les scientifiques recherchent des solutions innovantes pour surmonter la résistance des bactéries aux traitements et le manque de nouveaux antibiotiques.

 

Depuis leur introduction dans les années 40, les antibiotiques ont joué un rôle majeur dans le développement de la médecine moderne et ont permis de sauver de nombreuses vies. Cependant, des bactéries devenant résistantes aux traitements ont été observées dès lors des premières administrations durant la Seconde Guerre mondiale, et n’ont fait qu’augmenter depuis. Suite à plusieurs décennies d’utilisation, l’Organisation Mondiale de la Santé alerte : si d’ici 2050 rien n’est fait, des millions de vies pourraient être perdues dans le combat face aux bactéries 1. Infections urinaires, chirurgies, des événements communs lors desquels une infection à une bactérie résistante pourrait mener à la mort.


L’émergence et la dissémination de la résistance aux antibiotiques


Les antibiotiques (anti : contre ; bios : la vie) sont des molécules produites par les microorganismes eux-mêmes pour lutter contre d’autres microorganismes concurrents, dans une logique de compétition.


Il existe plusieurs familles d’antibiotiques, chaque famille agissant par un mécanisme différent, en ciblant différents processus essentiels à la vie bactérienne (formation de la paroi - sorte de squelette externe, copie de leur ADN, synthèse des protéines, etc.). Puisque les bactéries rencontrent toujours naturellement des antibiotiques dans leur environnement, elles disposent d’un arsenal génétique pour les combattre et se défendre : c’est la résistance.

La résistance se traduit par la capacité d’une bactérie à rendre un antibiotique inefficace, au moyen notamment de gènes de résistance. Par exemple, certains de ces gènes permettent de doter la bactérie de pompes pour renvoyer l’antibiotique à l’extérieur de leur cellule, ou encore d’enzymes qui modifient chimiquement l’antibiotique pour le rendre inactif. En plus de ces gènes présents dans le génome des bactéries, il existe un autre phénomène qui participe à l’apparition de la résistance. En effet, des erreurs lors de la copie du matériel génétique peuvent se produire au fil des générations, provoquant l’apparition de mutations. Par exemple, une mutation dans un pore par lequel l’antibiotique pouvait entrer dans la cellule peut apparaître. Si la mutation rend ce pore inactif, cela va empêcher l’antibiotique d’entrer et permettre une résistance de la bactérie contre cette molécule.


Le maintien et la transmission des gènes de résistance dans les populations bactériennes s’expliquent par la sélection naturelle. Imaginez-vous être au milieu d’un champ de bataille, avec un avantage physique par rapport aux autres. Les plus faibles seront éliminés tandis que vous survivrez, et transmettrez cet avantage à votre descendance. Pour les bactéries, c’est pareil. Lorsqu’on applique une pression de sélection (un antibiotique qui tue les bactéries sensibles et donc sélectionne les individus résistants capables de survivre), ce sont les bactéries résistantes qui vont tirer leur épingle du jeu. Elles seront capables de continuer à se multiplier, engendrant de nouvelles cellules armées de ces gènes de résistance. De plus, une particularité étonnante des bactéries rend la lutte contre la dissémination de ces gènes de résistance encore plus complexe : ces gènes peuvent passer d’une bactérie à une autre, y compris entre espèces différentes, par exemple par simple contact : c’est ce qu’on appelle le transfert horizontal (à la différence du transfert vertical, des parents à la descendance).

En résumé, si un gène avec une nouvelle fonction est avantageux pour une bactérie qui rencontre des antibiotiques, il sera transmis, sélectionné et conservé au fil des générations.


Chez l’Homme, l’animal, et dans l’environnement, les bactéries sont exposées fréquemment à ces molécules. En effet, les antibiotiques ont été utilisés massivement durant des décennies chez l’Homme et l’animal. La promulgation de bonnes pratiques auprès des médecins, vétérinaires, éleveurs et du grand public est un objectif majeur pour les agences de santé. Les usages à outrance ont entraîné la présence permanente d’antibiotiques dans l’environnement, générant une pression de sélection suffisante pour maintenir et répandre les résistances dans les populations bactériennes. Dans certains pays du Sud-Est asiatique, la situation sanitaire est alarmante avec l’émergence de super bactéries résistantes à presque tous les traitements. Les taux d’antibiotiques dans les eaux courantes atteignent des niveaux élevés (jusqu’à plusieurs milligrammes par litre). Les mauvais usages de ces médicaments ont plongé les hôpitaux dans une situation préoccupante, où même les antibiotiques dits de derniers recours deviennent inefficaces 2.


La crise des antibiotiques


Après l’âge d’or des antibiotiques dans les années 1950-1960, marqué par la découverte de nombreuses molécules, les professionnels de santé se heurtent à un manque de nouveaux antibiotiques, tandis que la résistance aux molécules disponibles augmente.


Paradoxalement, les industriels se désengagent de la recherche sur les antibiotiques 3. Ils représentent le plus souvent des traitements à faibles coûts, sur une faible durée, mais qui nécessitent des années d’investissement financier et humain pour aboutir à une autorisation de mise sur le marché. De ce fait, des traitements longs et coûteux sont privilégiés pour leur rentabilité (diabète, maladies cardio-vasculaires, etc). Par exemple, l’antibiotique Ceftaroline a rapporté 130 millions de dollars à la société qui la commercialise sur les années 2016, 2017 et 2018, tandis que la 20ème meilleure vente parmi les médicaments contre le cancer a rapporté 1,4 milliards de dollars rien qu’en 2017. Cette société a aujourd’hui abandonné la recherche sur les antibiotiques, tout comme de nombreux autres grands groupes pharmaceutiques. Heureusement, d’autres sources de financement sont apparues, basées notamment sur le mécénat et des partenariats public-privé, encourageant de nouvelles entreprises à investir dans ce domaine. Néanmoins, cela reste insuffisant comparé à l’imminence du danger.


Au-delà du frein financier, dans la quête à la prochaine molécule miracle, plusieurs obstacles s’accumulent :

  • La plupart des nouvelles molécules ont un mécanisme d’action proche d’antibiotiques déjà utilisés, pour lequel les bactéries ont déjà développé des résistances.

  • Des molécules vraiment nouvelles proviennent de sources nouvelles. On estime que 99% des microorganismes sont non cultivables en laboratoire. En d’autres termes, ils sont présents, se développent dans leur environnement naturel mais il est très difficile pour l’Homme de les isoler, et donc d’identifier la production d’un nouveau composé efficace produit par ces organismes.

  • Un nouvel antibiotique ne veut pas forcément dire qu’il pourra être administré en médecine humaine. Certaines molécules s’avèrent moins actives chez les humains que dans le modèle animal, cachent des effets secondaires toxiques, sont instables, complexes à produire, ou sujettes à l’apparition rapide de résistance. Par ailleurs, l’autorisation de mise sur le marché ne sera pas accordée si la molécule n’est pas au moins aussi active que les antibiotiques déjà disponibles, même si son activité est démontrée.

  • Certaines molécules sont en théorie efficaces, mais ne passent pas les membranes bactériennes, enveloppes qui agissent comme des filtres. Ce problème peut être dépassé et est justement adressé dans notre laboratoire au sein de l’Unité Plasticité du génome bactérien, en utilisant le principe de vectorisation.

La vectorisation : une solution alternative pour contrer le manque de nouvelles molécules


Face à ce vide, les scientifiques ont développé des méthodes alternatives. S’il n’est plus possible de trouver de nouvelles molécules, l’une des nouvelles approches consiste à modifier des antibiotiques, pour contourner les résistances existantes.


La vectorisation consiste à lier chimiquement une molécule antibactérienne active avec une autre molécule capable de rentrer dans la cellule (le vecteur). Cela permettra de l’amener jusqu’à sa cible. A l’image du cheval de Troie, une molécule considérée inactive, car bloquée à l’extérieur, peut maintenant entrer, s’accumuler dans la bactérie, et agir sur sa cible pour la tuer !


Ce principe a récemment fait ses preuves avec le Céfiderocol 4, une molécule qui possède 1) une partie antibiotique qui a besoin de franchir la membrane externe des bactéries pour atteindre sa cible 2) une partie qui se lie au fer présent dans l’environnement (appelée un sidérophore). Ainsi, cette molécule entre dans la cellule en utilisant les transporteurs de fer-sidérophore de la bactérie (voir Figure). Le Céfidérocol est le premier antibiotique sur le marché utilisant un vecteur.




Modèle simplifié de l’entrée du Céfidérocol dans une bactérie (d’après 4) : Le fer est indispensable à la croissance des bactéries. Les bactéries sécrètent des molécules appelées sidérophores qui leur permettent de le capturer dans l’environnement. En greffant un sidérophore à l’antibiotique, la nouvelle molécule hybride formée peut être reconnue par les transporteurs qui récupèrent le sidérophore combiné au fer, elle peut donc les utiliser pour entrer dans la cellule comme un cheval de Troie ! Ainsi, une fois la membrane franchie, l’antibiotique va pouvoir se fixer sur sa cible : la protéine responsable de la synthèse de la paroi, le squelette externe de la bactérie, ce qui va l’empêcher de faire son travail et interrompre la croissance de la bactérie.



Nous cherchons à utiliser ce principe de vectorisation afin d’adresser des antibiotiques à travers les membranes, en utilisant de nouvelles familles de transporteurs. Nous espérons ainsi créer des molécules efficaces contre les bactéries pathogènes les plus menaçantes rencontrées dans les infections nosocomiales, et dépasser leur haut niveau de résistance aux antibiotiques en aidant ces molécules à pénétrer dans les bactéries.


Références


1. Résistance aux antibiotiques (2020) World Health Organisation https://www.who.int/fr/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance


2. Lise Barnéoud (2020) L’état sanitaire de l’Inde menacé par la résistance aux antibiotiques. Le Monde https://www.lemonde.fr/sciences/article/2020/01/27/en-inde-la-resistance-aux-antibiotiques-devient-un-probleme-sanitaire-tres-serieux_6027416_1650684.html


3. Maryn McKenna (2020) The antibiotic paradox: why companies can’t afford to create life-saving drugs. Nature https://www.nature.com/articles/d41586-020-02418-x


4. Zhanel, GG. et al (2019) Cefiderocol: A Siderophore Cephalosporin with Activity Against Carbapenem-Resistant and Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli. Drugs. https://doi.org/10.1007/s40265-019-1055-2



Cet article a été édité par le spécialiste Dr Philippe Glaser et révisé par Dr Marie Juzans.

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