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Oeuvre d'Alba Llach Pou

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Médecine personnalisée « à la mouche »

Dernière mise à jour : 1 févr. 2022

Cancer, maladie de Parkinson et virus. Comment de petits insectes permettent de grandes avancées scientifiques dans la recherche sur les maladies humaines et la médecine personnalisée.

 

A chaque fois que je raconte fièrement que j’utilise la mouche du vinaigre pour faire de la recherche sur la maladie d’Alzheimer, on me regarde d’un air ébahi et confus : « celles qui volètent autour de mes bananes toutes noires ? Je ne savais pas qu’elles avaient un cerveau ! »

C’est difficile de comprendre comment ce fichu insecte que l’on chasse à grand coup de rouleau de papier journal peut être utile à la science, pourtant nous avons beaucoup en commun avec eux. La mouche du vinaigre, ou Drosophila melanogaster, est génétiquement très similaire aux êtres humains. En effet, 75% des 20000 gènes associés aux maladies humaines ont un analogue chez ces mouches. Ceci fait de cette mouche un outil extrêmement puissant pour mimer les maladies humaines et suivre la progression de leur pathogenèse. Les ressemblances ne s’arrêtent cependant pas là. Nous avons également une ascendance commune de notre intellect – une étude récente du King’s College à Londres montre que les mécanismes de base derrière la formation des aires cérébrales responsables de l’attention et de la mémoire sont similaires entre les humains et les mouches 1. Parfois, les mouches peuvent même présenter des comportements très humains. Par exemple, lorsqu'une mouche mâle est rejetée par une femelle lors de la parade nuptiale, elle recherche délibérément de l’alcool 2 (peut-être pour noyer sa tristesse ?). Ainsi, la prochaine fois que quelqu’un compare votre capacité de concentration à celle d’une drosophile, ne le prenez pas trop mal, ce n’est peut-être pas une insulte finalement.


Un modèle animal pouvant, de manière surprenante, tout faire


La mouche est un parfait sujet d’étude pour des études génétiques de grande envergure. Cela est en partie dû aux faibles coûts en temps et en argent par rapport aux autres modèles d’études physiologiques et psychologiques. Une seule femelle peut générer jusqu’à 300 embryons en bonne santé au cours de sa vie. Un embryon se développe en une mouche sexuellement mature en seulement 10 jours. Le maintien d’une culture de 100 mouches adultes coûte environ 20$ par mois, une somme minuscule comparé au poisson zèbre (180$) ou à la souris (2 100$) 3. De plus, il n’y a pas de procédé complexe d’obtention de permis, pas de contrôles minutieux ni d’entretien post-procédure méticuleux dans la recherche sur les mouches.


Au cours du dernier siècle, avec les avancées technologiques, les chercheurs ont créé de plus en plus d’outils génétiques chez la mouche pour accompagner les techniques de pointe. Des mouches peuvent être excisées de certaines protéines qui sont des promoteurs clés de la démence. D’autres peuvent recevoir par transfert génétique les gènes humains responsables du cancer du sein héréditaire. Certaines ont des ailes recourbées. D’autres encore les yeux blancs… Les chercheurs peuvent facilement éditer le génome de ces mouches comme ils l’entendent afin de répondre à des questions scientifiques précises. Une fois qu’un groupe de mouches génétiquement identiques, appelé une lignée, est établi, il peut être renouvelé à volonté.


Aujourd’hui, plus de 100 000 lignées uniques de mouches sont disponibles dans le commerce et peuvent être mélangées par croisements, permettant d’accommoder presque tous les besoins expérimentaux imaginables. Avec ce nombre incalculable de combinaisons possibles, c’est sans surprise que la recherche sur les mouches a obtenu 6 prix Nobel en physiologie et médecine, pour le moment 4. Le prochain traitement révolutionnaire est plausiblement juste sous nos yeux, attendant d’être découvert.


L'une des lignées de mouches les plus courantes, w[1118], a été établie dans les années 1980 et est depuis l'ancêtre de plus de 40 000 constructions génétiques uniques.


Des paillasses de laboratoire à celles des hôpitaux


Les médicaments traditionnels utilisent la stratégie de la « taille unique » mais se heurtent à la grande variété des antécédents cliniques patients, qui répondent ainsi différemment aux mêmes traitements. Ceci signifie que le même médicament peut être efficace pour certaines personnes mais sans effet pour d’autres. Pour les maladies complexes comme les cancers, une approche plus précise est nécessaire pour adapter le traitement à chaque patient. Dans cette approche de « médecine personnalisée », le génome de chaque patient est minutieusement analysé et incorporé à un profil unique qui prend en compte les facteurs de risque, les antécédents familiaux et les facteurs environnementaux. À l’aide de ce profil, les cliniciens peuvent élaborer un plan de traitement individuel pour leur patient.


La mouche devient une actrice principale dans la conception moderne des soins médicaux. Une étude de 2019 publiée dans Science Advances détaille comment une équipe de l’Icahn School of Medicine (New York) a reproduit les conditions du cancer d’un patient dans des mouches afin de personnaliser un cocktail de chimiothérapie adapté 5. Le patient, un homme de 53 ans malade d’un cancer du colon, avait initialement reçu plusieurs doses de chimiothérapie en agent unique. Malheureusement, ce traitement a été inefficace et le cancer a métastasé dans ses poumons et son foie. Suspectant que ses tumeurs étaient fortement mutées et résistantes aux traitements, les médecins ont séquencé l’ADN d’un échantillon de son cancer. Plus de 100 mutations ont ainsi été détectées dans les tumeurs. L’équipe, menée par le Dr Ross Cagan, a par la suite isolé 9 mutations clés qui semblaient les plus pertinentes à la régulation de la tumeur et a introduit ces mêmes mutations dans une unique lignée de mouches. Puisque les mutations introduites étaient largement létales au stade larvaire chez les mouches, l’équipe a combiné les mutations avec un système de promoteurs permettant que celles-ci ne soient actives qu’au moment où les scientifiques étaient prêts : lors de la recherche du traitement. Encore aujourd’hui, cette « mouche avatar personnalisée » est l’un des animaux transgéniques les plus complexes jamais créés.


Aperçu de l'avatar volant du patient pour les tests de médicaments en médecine personnalisée. De Bangi et al., Sci Adv (2019) http://doi.org/10.1126/sciadv.aav6528



Pour trouver les molécules thérapeutiques les plus efficaces, l'équipe a incorporé les médicaments anti-cancéreux dans la nourriture des mouches. Après avoir testé 121 médicaments approuvés par la FDA et 86 « cocktails », l’équipe a identifié la combinaison qui annule le mieux la létalité des mutations et permet aux larves mutantes de se développer en mouches adultes. Cette même combinaison de médicaments a été ensuite administrée au patient. Deux mois plus tard, le volume tumoral du patient a diminué de 45%. Sa condition est restée stable pendant 10 mois, et aucune nouvelle mutation n’a été trouvée dans ses tumeurs (ibid.). Et pourtant, le meilleur est encore à dévoiler. Le processus intégral, de la biopsie initiale à la fin du plan de traitement personnalisé, n’a duré qu’un an. Dans le monde de la recherche clinique et de l’expérimentation animale, cette étude s’est déroulée en un clin d’œil.


En mars 2021, la même équipe a détaillé un nouveau cas dans lequel le modèle de la mouche avatar personnalisée a été utilisé pour trouver une nouvelle combinaison de médicaments anti-cancéreux pour un autre patient, cette fois-ci avec l’aide de robots automatisés 6. Malheureusement le patient a rechuté à cause de la nature particulièrement agressive de ses tumeurs, mais le cocktail qui lui avait été prescrit, unique de par sa spécificité, lui a procuré plus d’un an de sursis avant son déclin. Bien que le modèle ne fonctionne clairement pas 100% du temps, nous devons nous rappeler dans la découverte et la conception de nouveaux médicaments, même les échecs réussissent à nous apprendre de nouvelles choses.


Au-delà du cancer


Des neurosciences à la virologie, des criblages similaires avec des mouches bouchent rapidement nos lacunes concernant les interactions entre maladies et traitements. Une équipe en Espagne a testé récemment 1120 différents composés chimiques pour chercher un traitement contre des symptômes de type Parkinson 7. Aux Etats-Unis, une équipe a obtenu des lignées de mouches exprimant diverses protéines du SARS-CoV-2 afin d’étudier précisément comment le COVID-19 impacte les différents tissus, offrant un tremplin aux tests de grandes échelles de médicaments contre le virus 8. Non seulement ces criblages de médicaments utilisant des mouches nous diront quels traitements fonctionnent, mais cela aidera aussi les scientifiques à élucider comment ils fonctionnent et quels effets secondaires ils pourraient produire. Dans notre monde dirigé par les données, tabler sur la recherche par les mouches est à la fois une opportunité et une responsabilité afin de moderniser les systèmes de santé et de fournir des traitements personnalisés aux individus de tous horizons socio-économiques.


La médecine personnalisée est l’avenir, et de petites mouches du vinaigre qui mangent nos bananes nous aident à réaliser chaque nouveau pas dans cette direction.




Références


1. Bridi J. et al. (2020) Ancestral regulatory mechanisms specify conserved midbrain circuitry in arthropods and vertebrates. Proc Natl Acad Sci USA. https://doi.org/10.1073/pnas.1918797117


2. Shohat-Ophir, G et al. (2012) Sexual deprivation increases ethanol intake in Drosophila. Science. https://doi.org/10.1126/science.1215932


3. Kasai Y, Cagan R. (2010) Drosophila as a tool for personalized medicine: a primer. Per Med. https://doi.org/10.2217/pme.10.65


4. McKie, R. (2017) Six Nobel Prizes – What's the Fascination with the Fruit Fly? The Guardian, accessed 3 December, 2021.


5. Bangi E. et al. (2019) A personalized platform identifies trametinib plus zoledronate for a patient with KRAS-mutant metastatic colorectal cancer. Sci Adv. https://doi.org/10.1126/sciadv.aav6528


6. Bangi E. et al. (2021) A Drosophila platform identifies a novel, personalized therapy for a patient with adenoid cystic carcinoma. iScience. https://doi.org/10.1016/j.isci.2021.102212


7. Sanz FJ. et al. (2021) A High-Throughput Chemical Screen in DJ-1β Mutant Flies Identifies Zaprinast as a Potential Parkinson's Disease Treatment. Neurotherapeutics. https://doi.org/10.1007/s13311-021-01134-2


8. Zhu J.Y. et al. (2021) Functional analysis of SARS-CoV-2 proteins in Drosophila identifies Orf6-induced pathogenic effects with Selinexor as an effective treatment. Cell Biosci. https://doi.org/10.1186/s13578-021-00567-8



Cet article a été édité par le spécialiste Dr. Michael Rera et révisé par Cassandra Koh. Traduit de l'anglais par Emile Auria.


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