Le prix Nobel de Physiologie ou Médecine 2023 a été attribué à Katalyn Karikó et Drew Weissman pour leurs découvertes sur les modifications des bases nucléosidiques, permettant par la suite le développement de vaccins à ARNm efficaces contre le COVID-19. Voyons ensemble ce que cela signifie.
Votre code génétique est formé par votre ADN, qui porte l’information dont vos cellules ont besoin pour produire toutes les protéines essentielles à leur fonctionnement. Avant que le code ne puisse être traduit en protéines, l'ADN est tout d’abord copié sous la forme d’une molécule appelée ARN messager (ARNm). Les molécules d'ARNm sont constituées d'unités appelées nucléotides, et formées par trois composants : un sucre, un phosphate et une base azotée. Il existe quatre bases azotées différentes : l'adénine (A), la cytosine (C), la guanine (G) et l'uracile (U) ; l'ordre dans lequel elles apparaissent dans une molécule d'ARNm indique à la cellule le type de protéine à produire. L'ARNm peut ensuite subir d'autres modifications qui réguleront sa stabilité et le nombre de fois où il sera traduit en protéines.
Le but de la vaccination est d'induire une réponse immunitaire de l'organisme contre un agent pathogène ; pour ce faire, on peut utiliser des agents pathogènes inactivés ou atténués, ou une partie de l'agent pathogène (protéine, sucre, capside, toxine...). Les protéines peuvent être délivrées soit directement, soit en fournissant le code permettant à l'organisme de les produire (sous forme d'ADN ou d'ARN). L'ARNm est une plate-forme très pratique pour délivrer le code aux cellules, notamment parce qu'il peut être produit in vitro, dans le cadre d'un processus rapide, peu coûteux et facilement modulable. Cependant, plusieurs problèmes ont dû être résolus avant que l'ARNm ne puisse être utilisé efficacement dans un vaccin.
Dans les années 1980, les premières méthodes de production d'ARNm in vitro ont été mises au point. Cependant, ces ARNm n'étaient pas modifiés, engendrant une instabilité des ARNm, une inflammation due à l'activation d'une réponse immunitaire innée et une traduction peu efficace. Cela a empêché leur utilisation en recherche et en clinique, et toutes les tentatives de développement de vaccins ont échoué.
Katalin Karikó, biochimiste spécialisée dans l’étude de l'ARNm, et son collègue Drew Weissman, immunologiste, ont commencé à collaborer dans les années 1990. Ensemble, ils ont été à l’origine d'études majeures portant sur les modifications de l'ARNm, permettant de surmonter les contraintes liées à la production d'ARNm in vitro.
Karikó et Weissman se sont intéressés aux différences entre l'ARNm produit in vitro et celui produit in vivo par les cellules de mammifères. Ils ont été les premiers à montrer que les modifications de l'ARNm avaient un effet sur la réponse immunitaire induite par l'ARNm et ont publié leurs résultats en 2005 [1]. Ils ont ensuite montré en 2008 que l'utilisation d'un substitut de l'uridine, la pseudouridine, permettait d'améliorer la stabilité et l'efficacité de la traduction de l'ARNm et de réduire les effets secondaires [2]. D'autres études ont ensuite été menées par le monde académique et par l'industrie pour optimiser les modifications de l'ARNm, leur stabilité, leur immunogénicité et leur traduction. Le nom de l'un des deux principaux fabricants de vaccins à ARNm contre le COVID-19, Moderna, est ainsi hérité de l’anglais "Modified RNA" ou ARN modifié.
Une autre limitation à l'utilisation de l'ARNm en clinique était qu'il devait être délivré directement dans les cellules pour permettre la production de protéines. Le premier système reposant sur l’utilisation de liposomes pour livrer l’ARNm aux cellules a été mis au point en 1978 [3]. Mallone a ensuite amélioré ces liposomes en utilisant des lipides cationiques, une étape clé pour livrer efficacement l'ARNm [4]. Des années de recherche ont permis de mettre au point des nanoparticules lipidiques qui permettent une absorption sûre et efficace de l'ARNm par les cellules. Les cellules produisent alors la protéine codée par l'ARNm, la protéine Spike du SARS-CoV-2 dans le cas du vaccin contre le COVID-19. Cette protéine étant reconnue comme un signal de "non-soi", l'organisme peut alors déclencher une réponse immunitaire à son encontre et être ainsi "vacciné".
Des dizaines d'essais cliniques de vaccins à ARNm contre le cancer ou contre des maladies infectieuses telles que la rage, Zika ou le virus de la grippe ont été réalisés entre 2010 et 2020. Aucun d’entre eux n'a été approuvé, certains par manque d'efficacité, d'autres par manque de financement, de besoin ou d'urgence. Toutefois, ces essais cliniques ont montré l'innocuité des vaccins à ARNm et ont permis aux scientifiques de confirmer que ce type de vaccins pouvait fonctionner. Les vaccins à ARNm contre le COVID-19 ont été développés et approuvés en moins d'un an, grâce au travail de milliers de scientifiques entre 1980 et 2020. Lors d'une récente visite à l'Institut Pasteur, la rapidité de ce développement a été saluée par Anthony Fauci, directeur de l’Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses américain (National Institutes of Allergy and Infectious Diseases, en anglais) de 1984 à 2022 et membre éminent de la Force d’Intervention de la Maison-Blanche contre le Coronavirus (White House Coronavirus Task Force, en anglais) pendant la pandémie de COVID-19. Le Dr Fauci a décrit le vaccin à ARNm comme "une réalisation scientifique sans précédent, sachant que la mise au point d'un vaccin prend normalement 7 à 10 ans". Soulignant à quel point une telle innovation peut être bénéfique pour la santé humaine dans les années à venir, il a ajouté : "C'est un bon indicateur de notre capacité de recherche et de notre préparation scientifique face aux futures pandémies". Les vaccins à ARNm contre le COVID-19 ont sauvé près de vingt millions de vies selon les modèles [5].
Les travaux de Karikó et Weissman ont non seulement ouvert la voie à l'utilisation efficace de l'ARNm comme plateforme pour la production de protéines dans les cellules, mais ils ont également contribué à la compréhension fondamentale de la réponse immunitaire à l'ARNm du non-soi.
Références
1.Kariko, K., Buckstein, M., Ni, H. & Weissman, D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165-175 (2005). https://doi.org:10.1016/j.immuni.2005.06.008
2. Kariko, K. et al. Incorporation of pseudouridine into mRNA yields superior nonimmunogenic vector with increased translational capacity and biological stability. Mol. Ther. 16, 1833-1840 (2008). https://doi.org:10.1038/mt.2008.200
3.Dimitriadis, G. Translation of rabbit globin mRNA introduced by liposomes into mouse lymphocytes. Nature 274, 923–924 (1978). https://doi.org/10.1038/274923a0
[4] Malone RW, Felgner PL, Verma IM. Cationic liposome-mediated RNA transfection. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989 Aug;86(16):6077-81. doi: 10.1073/pnas.86.16.6077. PMID: 2762315; PMCID: PMC297778.
4. Watson, O. J. et al. Global impact of the first year of COVID-19 vaccination: a mathematical modelling study. Lancet Infect. Dis. 22, 1293-1302 (2022). https://doi.org:10.1016/S1473-3099(22)00320-6
5. Watson, O. J. et al. Global impact of the first year of COVID-19 vaccination: a mathematical modelling study. Lancet Infect. Dis. 22, 1293-1302 (2022). https://doi.org:10.1016/S1473-3099(22)00320-6
Cet article a été révisé par Olivier Schwartz et édité par Tom Cumming.
Traduit de lánglais par Elsa Charifou.