L'un des labyrinthes les plus célèbres du monde se trouve à Hampton Court, à Londres. Mais saviez-vous que, recréé à l'échelle microscopique, il peut être résolu par des organismes unicellulaires ? De façon remarquable, les cellules peuvent résoudre ce labyrinthe, souvent sans se tromper de chemin, grâce à un élégant mécanisme d'orientation qui leur permet de percevoir efficacement leur environnement. L’étude de ce phénomène pourrait permettre de mieux comprendre la façon dont les cellules interprètent le monde qui les entoure et se déplacent là où elles doivent aller.
Chimiotaxie : pourquoi, comment et vers quoi les cellules se déplacent-elles ?
Prenons l'exemple d'un globule blanc chassant un agent pathogène envahissant, de cellules souches se déplaçant vers des sites cibles pour créer de nouveaux tissus ou d'un mélanome agressif se propageant de la peau vers une autre partie du corps. La nature offre, parmi tant d’autres, ces exemples de cellules migrant dans une direction spécifique. Il n'est donc pas surprenant que la compréhension de pourquoi, comment et vers où les cellules se déplacent ait fait l'objet de nombreuses études scientifiques (1,2). La migration dirigée des cellules en réponse à des signaux chimiques, appelée chimiotaxie, pose la question de savoir comment les cellules détectent l'environnement qui les entoure, puis utilisent ces informations pour s'auto-organiser et modifier leur comportement afin de se déplacer efficacement vers leur cible.
La chimiotaxie peut être divisée en trois processus distincts mais liés (1) :
Détection de gradient
Polarisation
Motilité
Ces deux derniers points concernent la mécanique du mouvement des cellules. La polarisation décrit le réarrangement des composants cellulaires qui brise la symétrie de la cellule, générant un bord d'attaque et un bord de fuite, essentiellement l'avant et l'arrière de la cellule lorsqu'elle se déplace. La motilité décrit la locomotion proprement dite des cellules, elle est provoquée par divers appendices ou protubérances, selon le type de cellule. Par exemple, les spermatozoïdes et de nombreuses bactéries utilisent des structures en forme de queue appelées flagelles et cils pour se propulser, tandis que les amibes et les cellules sanguines humaines présentent des protubérances riches en protéines qui leur permettent de "ramper" vers l'avant (3). La détection des gradients, quant à elle, est un élément crucial qui explique non seulement comment, mais aussi pourquoi et vers quoi les cellules se déplacent. Pour cela, les cellules doivent interpréter et amplifier les informations provenant de leur environnement.
Détecter les gradients… et en créer de nouveaux
La détection du gradient peut être considérée fondamentalement comme une question d'information. Le fait que les cellules puissent migrer spécifiquement vers une cible, et ne se limitent pas à se déplacer au hasard, montre qu'elles peuvent lire des informations sur leur environnement (2). Mais d'où viennent ces informations, et comment les cellules les exploitent-elles pour migrer efficacement? D'un point de vue moléculaire, l'information est un gradient de concentration de chimioattractant, molécule qui se lie à des récepteurs à la surface de la cellule et stimule sa migration vers celle-ci (1). Les cellules migrent vers le gradient de chimioattractant, la création de ce gradient est donc essentielle à leur chimiotaxie. On supposait auparavant que les cellules " lisaient " simplement un gradient statique créé indépendamment par la source qui les attire. En effet, des modèles montrent que sur de courtes distances, les cellules peuvent sentir un gradient statique de chimioattractant et se déplacer vers sa source4. Cependant, en utilisant un gradient statique, l'efficacité de la migration diminue de manière significative lorsque les cellules s'approchent de la source de chimioattractant, car la direction du gradient devient plus difficile à interpréter (2). De plus, de nombreux types de cellules doivent migrer sur de très longues distances, et au-delà de l'échelle d'un millimètre, ces gradients statiques peuvent devenir trop légers pour être détectés par les cellules.
La solution à ce problème ? Les cellules peuvent en fait créer leur propre gradient à suivre. En dégradant la molécule vers laquelle elles sont attirées, les cellules qui se déplacent vers la source du chimioattractant s'assurent que la concentration devant elles soit très élevée, contrairement à celles dans toutes les autres directions (5, 6, 7). Ce faisant, les cellules maintiennent un gradient local très marqué qui continue à guider leur migration vers la source de la molécule attirante. Les cellules créent le gradient et le remontent, en continuant à le façonner à mesure qu'elles le suivent. Comme un troupeau de gnous broutant dans la plaine, elles épuisent la ressource locale et se déplacent vers des zones plus abondantes, poursuivant constamment la frontière nette entre l'abondance devant elles et la pénurie laissée derrière. Des modèles informatiques et des expériences menées sur différents types de cellules mobiles ont montré qu'en utilisant un gradient auto-généré, par opposition à un gradient statique, les cellules peuvent se déplacer plus efficacement et sur de plus longues distances vers une source de chimioattractants (8).
S'échapper de labyrinthes en ayant toujours une longueur d’avance
En plus de faciliter la migration sur de longues distances, la contribution la plus remarquable de ces gradients dynamiques est sans aucun doute qu'ils permettent aux cellules de résoudre des labyrinthes. Un groupe du Beatson Institute de Glasgow a créé un modèle informatique dans lequel les cellules pouvaient dégrader un agent attractif pour créer leur propre gradient local. Ils ont ensuite placé ces cellules dans un labyrinthe en 2D avec deux branches poussant à une décision binaire entre deux chemins (7). Lorsque chaque chemin aboutit à une source d'agent attractif, les cellules se partagent équitablement entre la branche supérieure et la branche inférieure. Cependant, lorsque le labyrinthe est modifié de façon à ce que la branche supérieure aboutisse à une impasse, une plus grande proportion du total des cellules prennent la bonne décision et empruntent la branche inférieure menant à la source d'agent attractif. Cela s'explique par le fait que la petite proportion de cellules qui choisi initialement la branche supérieure épuise rapidement la réserve limitée d'agent attractif stockée à cet endroit, rendant le choix plus clair pour les autres cellules, qui vont alors suivre le gradient bien plus élevé de la branche inférieure menant à la source. Plus la branche supérieure est courte, plus la proportion de cellules faisant le bon choix est élevée, car le réservoir d'agent attractif dans le cul-de-sac s'épuise plus rapidement (Figure 1). De plus, lorsque la branche supérieure est suffisamment courte, les cellules vident ce réservoir avant même d'atteindre le point de décision, et ne faisant donc jamais le mauvais choix. Ces chercheurs ont ainsi montré qu’en utilisant leur gradient auto-généré pour interpréter leur environnement, les cellules pouvaient s'orienter efficacement et faire le bon choix sans avoir besoin de tester le mauvais chemin.
Figure 1 - Simulation de la prise de décision par une cellule
Étonnamment, lorsque ce modèle a été recréé physiquement en construisant des labyrinthes dans un polymère à base de silicium, puis en plaçant des amibes ou des cellules cancéreuses à une extrémité et une source de chimioattraction à l'autre extrémité d'une des branches, le comportement des cellules était extrêmement similaire à ce qui avait été prédit par calcul (7). Les cellules étaient capables de résoudre des labyrinthes de plus en plus complexes, avec des taux de réussite qui dépendaient de la longueur des branches aboutissant à des impasses. Lorsqu'on les a mis face à une représentation microscopique du labyrinthe de Hampton Court Palace à Londres, les cellules d'amibes ont été capables de naviguer et de résoudre ses tours et détours emblématiques. De plus, lorsqu'un nouveau raccourci a été ajouté au labyrinthe à mi-chemin, les cellules l'ont identifié comme le chemin le plus rapide et l'ont suivi pour atteindre la sortie. Si vous vous êtes déjà retrouvé à revenir sur vos pas agacé dans un labyrinthe de haies ou à chercher désespérément un raccourci pour sortir de chez IKEA, vous serez certainement d'accord : ce n'est pas si mal pour un champignon.
Du labyrinthe au corps humain : la valeur physiologique
Ainsi, les cellules peuvent se guider sur de longues distances en utilisant des gradients auto-générés pour résoudre des labyrinthes complexes, et d'une manière qui a été prédite avec précision par des modèles informatiques. Bien qu'extraordinaire en soi, cette découverte nous donne également des indices fascinants sur les capacités d'orientation requises par divers types de cellules dans différents contextes. Un globule blanc qui traque un agent pathogène doit naviguer dans la labyrinthe de nos vaisseaux sanguins, et les cellules souches qui se déplacent au cours du développement doivent trouver des tissus cibles très éloignés les uns des autres. L'utilisation de gradients auto-générés permet d'expliquer comment ces cellules maximisent les informations dont elles disposent et se dirigent là où elles doivent aller.
Références
1. Iglesias, P.A. and Devreotes, P.N. (2008) ‘Navigating through models of chemotaxis’, Current Opinion in Cell Biology, 20(1), pp. 35–40. Available at: https://doi.org/10.1016/J.CEB.2007.11.011.
2. ’Hot Topic 2019: Creating a path’ - YouTube (2019). Available at: https://www.youtube.com/watch?v=3uEigrK3mB0&t=511s.
3. Li, X. et al. (2020) ‘Excitable networks controlling cell migration during development and disease’, Seminars in Cell & Developmental Biology, 100, pp. 133–142. Available at: https://doi.org/10.1016/J.SEMCDB.2019.11.001.
4. Tweedy, L. et al. (2016) ‘Self-Generated Chemoattractant Gradients: Attractant Depletion Extends the Range and Robustness of Chemotaxis’, PLOS Biology, 14(3), p. e1002404. Available at: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PBIO.1002404.
5. Muinonen-Martin, A.J. et al. (2014) ‘Melanoma Cells Break Down LPA to Establish Local Gradients That Drive Chemotactic Dispersal’, PLOS Biology, 12(10), p. e1001966. Available at: https://doi.org/10.1371/JOURNAL.PBIO.1001966.
6. Scherber, C. et al. (2012) ‘Epithelial cell guidance by self-generated EGF gradients’, Integrative biology : quantitative biosciences from nano to macro, 4(3), p. 259. Available at: https://doi.org/10.1039/C2IB00106C.
7. Tweedy, L. et al. (2020) ‘Seeing around corners: Cells solve mazes and respond at a distance using attractant breakdown’, Science, 369(6507). Available at: https://doi.org/10.1126/science.aay9792
8. Tweedy, L. and Insall, R.H. (2020) ‘Self-Generated Gradients Yield Exceptionally Robust Steering Cues’, Frontiers in Cell and Develop
Cet article a été édité par Batiste Boeda et révisé par Maureen Wentling. Traduit de l'anglais par Amandine Maire.